Fenótipos de dor musculoesquelética e medicina personalizada da dor

A dor musculoesquelética — que inclui dores nas articulações, na coluna lombar, osteoartrite e fibromialgia — é uma das principais causas de sofrimento e redução da qualidade de vida em todo o mundo. Apesar de sua enorme prevalência, o tratamento dessas condições ainda frequentemente segue uma abordagem padronizada, na qual pacientes com perfis muito diferentes recebem as mesmas medicações e orientações. O editorial de Radojčić e Chen, publicado em 2024 na Frontiers in Pain Research, propõe uma mudança fundamental nessa lógica: em vez de tratar a dor como um sintoma único e genérico, devemos reconhecer que existem diferentes "fenótipos de dor" — padrões observáveis de como a dor se manifesta em cada pessoa — e usar essas características para personalizar o tratamento.

O conceito central do editorial vem da medicina de precisão. Em fisiologia, um fenótipo é o conjunto de características observáveis de um indivíduo, resultado da interação entre seus genes e o ambiente. Quando aplicamos isso à patologia, podemos identificar fenótipos de dor — como dor nociceptiva (ligada a danos teciduais), dor nociplástica (associada à sensibilização do sistema nervoso) e dor neuropática (relacionada a lesões nervosas) — e, mais profundamente, os "endótipos", que são os mecanismos moleculares e bioquímicos que explicam por que aquele fenótipo se desenvolveu. Os endótipos, por sua vez, influenciam como cada pessoa responde aos tratamentos, o que os autores chamam de "teratipo".

Essa cadeia de raciocínio — fenótipo → endótipo → teratipo — é o esqueleto teórico da medicina personalizada da dor.

O editorial não apresenta dados primários de um único estudo, mas sintetiza e discute quatro artigos publicados no mesmo Research Topic. O primeiro, uma revisão de Sofat e Lambarth, examina as opções de estratificação da dor em doenças musculoesqueléticas, discutindo como diferentes tipos de dor se manifestam em artrite inflamatória, osteoartrite, dor lombar e fibromialgia, e como as diretrizes do Reino Unido e da Europa já começam a refletir essa diversidade. Um ponto especialmente relevante é a farmacogenômica — o estudo de como variações genéticas individuais afetam a resposta a medicamentos — que ainda é raramente considerada na área da dor, mas tem potencial transformador.

Um dos achados mais concretos discutidos vem de um estudo observacional de Gulati e colaboradores sobre mulheres em peri-menopausa. Os pesquisadores encontraram que 59% das mulheres pós-menopausicas desenvolveram dor nas mãos durante o período peri-menopáusico — uma janela de oito anos, definida como quatro anos antes e quatro anos após a última menstruação. O pico dessa dor ocorreu entre 50 e 65 anos, coincidindo com a menopausa. Esse padrão sugere um fenótipo de dor nas mãos potencialmente ligado à deficiência de hormônios sexuais femininos, com implicações práticas importantes: mulheres nessa faixa etária e fase hormonal podem se beneficiar de estratégias de rastreamento e intervenção mais precoces.

Curiosamente, o uso prévio de terapia de reposição hormonal (TRH) por pelo menos seis meses, mesmo que interrompido mais de um ano antes, pareceu estar associado a uma idade mais avançada no início da dor, sugerindo que o momento de início, uso e interrupção da TRH pode influenciar o desfecho — embora a literatura sobre esse tema ainda seja conflitante.

Outro artigo discutido propõe que parte da dor lombar inespecífica — uma condição notoriamente difícil de tratar — possa ser melhor compreendida centrando-se na "unidade miofascial". Os autores, Sikdar e colaboradores, argumentam que há sobreposição entre as características observáveis da dor lombar inespecífica e da síndrome dolorosa miofascial, sugerindo um fenótipo de dor lombar impulsionado pela disfunção dessa unidade. Seu modelo diagnóstico teórico inclui três dimensões: características da dor (incluindo patologias de tecidos moles, viscerais e somáticas, além de sensibilização central); avaliação do movimento corporal local e global; e fatores psicossociais, incluindo estressores e fatores protetores. Esse framework ainda precisa de testes de viabilidade clínica, replicação do fenótipo, identificação de mecanismos moleculares correspondentes e, finalmente, avaliação da resposta ao tratamento — mas oferece uma direção promissora para desmembrar a heterogeneidade da dor lombar.

O quarto artigo aborda um aspecto frequentemente negligenciado da medicina personalizada: o uso de antidepressivos no manejo da dor. Liu e colaboradores discutem que, embora pacientes com comorbidade de dor e depressão sejam os mais propensos a se beneficiar de antidepressivos, a seleção do medicamento pode ser refinada considerando não apenas a gravidade geral da depressão, mas sintomas específicos como humor deprimido ou anedonia (incapacidade de sentir prazer). Além disso, os antidepressivos têm farmacocinética e farmacodinâmica particulares, de modo que o tempo necessário para observar melhoras é diferente dos analgésicos convencionais — uma consideração crucial para evitar conclusões prematuras sobre sua eficácia.

Os autores do editorial também olham para o futuro, destacando o papel potencial da inteligência artificial na revolução da medicina personalizada da dor. A capacidade de analisar grandes volumes de dados para identificar fenótipos e endótipos correspondentes, acelerar a descoberta de novos medicamentos ou o reposicionamento de medicamentos existentes, otimizar doses e combinações terapêuticas, e prever a progressão da doença são promessas significativas. Contudo, ressalvam que a inteligência artificial carece de aprendizado e adaptabilidade independentes, exigindo orientação cuidadosa em inúmeros aspectos menores e maiores para produzir resultados desejáveis.

É fundamental reconhecer as limitações do que está sendo proposto. Como editorial teórico, o texto de Radojčić e Chen não apresenta evidência experimental direta nem resultados de ensaios clínicos randomizados. Os conceitos discutidos — embora fundamentados em pesquisas prévias — ainda necessitam de validação clínica robusta. A implementação prática da medicina personalizada da dor enfrenta barreiras significativas, incluindo a necessidade de biomarcadores confiáveis, ferramentas de estratificação acessíveis e mudanças nos modelos de atenção.

Para pacientes, a mensagem mais importante é que a ciência está se movendo em direção a tratamentos mais individualizados, mas essa transição será gradual e exigirá participação ativa na comunicação com seus médicos sobre as características específicas de sua dor, seu histórico hormonal, genético e psicossocial.