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Toxina botulínica no tratamento de dor crônica

A toxina botulínica (como Botox ®, Dysport®) podem ser uma ferramenta poderosa no tratamento de dores crônicas musculares e neuropáticas.

Dores crônicas são umas das principais razões pelas quais os pacientes procuram ajuda no serviço médico. Uma situação nada agradável que perdura por um longo tempo, afetando a qualidade de vida e refletindo em altos custos para o indivíduo e para o sistema de saúde.

Diante dos fatos, o controle da dor é essencial e fundamental.

Diversos tratamentos alternativos têm sido sugeridos como auxiliares no controle da dor. Entre elas, as aplicações de toxina botulínica (TxB) surgem como método complementar no tratamento de enxaqueca, dor crônica de origem neuropática e dor miofascial refratária.

Seu mecanismo de ação consiste em principalmente bloquear a transmissão neuromuscular, através dos locais de ligação e entrada nos terminais nervosos dos neurônios simpáticos ou motores.

Características gerais da Toxina Botulínica (TxB)

A toxina botulínica é um grupo de proteínas produzidas por bactérias anaeróbicas gram-positivas chamadas Clostridium botulinum que, em altas doses, produz o botulismo devido à sua alta toxicidade associado aos mecanismos de ação específicos do envenenamento. A sintomatologia clínica e muscular do botulismo foram inicialmente descritos no início do século XIX pelo médico Justinus Kerner.

Existem aproximadamente 40 subtipos, no entanto, sete sorotipos são tipicamente observados com base na especificidade do antígeno, sendo elas denominados de tipo A, B, C1, D, E, F, e G. Há outra proteína além das mencionadas anteriormente (C2), mas não é considerada uma neurotoxina. Apesar de que os sorotipos bloqueiam a liberação da acetilcolina na fenda sináptica, sua ação e característica variam consideravelmente.

Atualmente, só é comercializado os sorotipos A (toxina botulínica A) e B (toxina botulínica B), sendo a toxina botulínica A a mais amplamente usada; no entanto, a toxina botulínica B tem sido estudada para tratamento de diversas condições, como enxaqueca, dores pélvicas, dor miofascial e distonia cervical.

Ambas toxinas, são complexos moleculares que variam entre 300 e 900 kDa formados por uma neurotoxina de cadeia dupla de 150 kDa (consiste em uma cadeia leve [CL] de 50 kDa que se encontra ativa e uma cadeia pesada [CP] de 100 kDa inativa) que se liga de maneira não covalente a outras proteínas não-toxinas que ajudam a estabilizar e proteger a neurotoxina da degradação.

Mecanismo de ação da toxina botulínica

mecanismo acao toxina botulinica

Mecanismo de ação

Em meados da década de 1950 foi proposto um mecanismo de ação através das observações do comportamento da neurotoxina. Notou-se que ela possuía afinidade pelas fendas sinápticas, inibindo a liberação da acetilcolina por exocitose nas terminações nervosas, sem alterar a condução neural dos outros mediadores e/ou a síntese de armazenamento de acetilcolina. A injeção intramuscular em dosagem e local correto ajuda a promover denervação química parcial na fenda neuromuscular, e, consequentemente, promovendo um relaxamento muscular.

Em condições normais, a vesícula de acetilcolina requer a presença do complexo de proteínas chamado SNARE (receptor da proteína de ligação ao fator sensível à N-etilmaleimida) para poder se ligar as membranas celulares e então liberar seu conteúdo na fenda sináptica por exocitose. Esse complexo é constituído por três proteínas: a proteína sinaptossomal-25 kDa (SNAP-25), sintaxexina e a proteína da membrana associada à vesícula (VAMP). A acetilcolina atravessa o espaço sináptico, onde se liga aos receptores nicotínicos encontrados nas células musculares, promovendo contração muscular.

Para promover o relaxamento muscular no local e controle da dor, a toxina botulínica se liga ao receptor colinérgico na extremidade nervosa e entra na terminação nervosa por endocitose. A cadeia leve do toxina botulínica é liberada no citosol e cliva proteínas do complexo SNARE quebrando a ligação peptídica do transportador de proteínas para bloquear a exocitose e a secreção de acetilcolina.

Fonte: Adaptado de Rivera Día et. al., 2014.

O uso clínico da toxina botulínica no controle da dor

É evidente que a toxina botulínica pode ser útil em outras condições em que a dor não está relacionada à contração muscular, como é o caso da enxaqueca. Isso porque a toxina também reduz a liberação de neuromediadores, como glutamato, óxido nítrico, substância P (SP) e peptídeo relacionados aos genes da calcitonina (CGRP). Essa inibição de mediadores inflamatórios explica parcialmente sua capacidade de reduzir a dor e essa função tem imenso interesse terapêutico.

Um estudo retrospectivo verificou que 16 dos 19 pacientes (84%) em tratamento de isquemia periférica apresentaram redução acentuada da dor em repouso e todos curaram as úlceras nos dedos em 60 dias. No entanto, embora demonstre que a toxina botulínica A confere benefícios, diferentes estudos recomendam a realização de mais pesquisas para elucidar melhor o mecanismo da toxina na isquemia periférica.

O uso intra-articular da toxina botulínica também foi observado. Dados de um estudo envolvendo 36 pacientes com dores crônicas no ombro devido a osteoartrite e artrite reumatoide, demostraram uma redução de 2,4 pontos no EVA durante o primeiro mês em uma comparação de uso de 100 U de TxBA mais lidocaína com solução salina mais lidocaína.

Neuralgia Pos Herpetica Dor no nervo

Possíveis mecanismos da toxina botulínica B para redução da dor

A toxina botulínica B pode ser uma opção mais viável para vários tipos de tratamento da dor em comparação com outros tratamentos existentes. Pois no geral, não apresenta efeitos colaterais, exceto a resposta antigênica. A toxina botulínica pode atuar no Sistema Nervoso Periférico (SNP) diretamente e no Sistema Nervoso Central (SNC) indiretamente, afetando vários processos.

Não há a existência de um mecanismo definitivo conhecido de como a toxina botulínica pode modular a dor. Mas as observações de diversas pesquisas sugerem um possível mecanismo da seguinte maneira:

 

Bloqueando a liberação de neurotransmissores

Diversos estudos demostraram que o uso da toxina botulínica pode desempenhar um papel crucial na modulação das vias da dor, inibindo a liberação de SP, glutamato e CGRP. Em um dos estudos, verificou que a administração de toxina botulínica A e toxina botulínica B pode impedir a internalização do NK1r (receptor presente nos neurônios nociceptivos do corno dorsal que se liga a SP), ocasionando a redução da produção do neuromodulador inflamatório, a substancia P.

 

Interrompendo a transferência de receptores de dor

Observou-se que os receptores vanilóides tipo 1 (TRPV1) aumentam quando o gânglio do corno dorsal é estimulado in-vitro, contribuindo para o desenvolvimento e manutenção de um estado inflamatório. A administração periférica de toxina interrompe a transferência de receptores, como TRPV1 e TRPA1, para as membranas sinápticas, gerando assim uma diminuição do estado inflamatório.

 

Inibindo a expressão da superfície dos receptores

A toxina botulínica A inibe a expressão da superfície de receptores e canais nos neurônios aferentes primários. Dados de pesquisas feitos na Polônia forneceram evidências de que a administração da TxBA alivia a dor neuropática.

 

Induzindo efeito indireto nas vias de processamento da dor do SNC

Diversas pesquisas têm demostrado que a toxina botulínica (A e B) reduz a expressão do gene c-fos mediante inibição de fibras aferentes. Este gene codifica a proteína Fos que pode ser ativada por exemplo, por estresse, epilepsia, artrite e estímulos nociceptivos; sugerindo assim, que o uso da toxina botulínica no SNC pode modular as condições patológicas da dor

 

Agindo nas vias de sinalização de células não neuronais

Foi observado que a TxBA pode apresentar um mecanismo analgésico nos gânglios periféricos, através da clivagem das proteínas SNAP-25 e SNAP-23 presentes nas células gliais dos satélites (SGCs), esse processo leva a inibição do glutamato, importante neuromodulador no processo inflamatório. A TxBA também inibe as vias de sinalização intracelular e a liberação de fatores pró-inflamatórios.

Embora o mecanismo não esteja elucidado, estudos indicam que a TxBA exerce sua ação anti-inflamatória inibindo a ativação de NF-kB, P38 e ERK1/2 nas células microgliais e a interação direta com o TLR2.

Conclusão

Diante do exposto, é evidente que a TxB (principalmente a TxBA) é um agente promissor eficaz para vários tipos de tratamento da dor.

A atividade antinociceptiva amplamente demonstrada de TxBA é principalmente mediada pelo bloqueio da liberação de neuromoduladores inflamatório e pela inibição do mecanismo de fusão nas células neuronais.

Além disso, o efeito da toxina botulínica nas células não neuronais possui grande potencial de explicar o possível mecanismo da utilidade da toxina no alívio dos sintomas de dor.

REFERENCIAS:

  1. Levien TL. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:167-77.
  1. Singh JA, Mahowald ML, Noorbaloochi S. Intra-articular botulinum toxin A for refractory shoulder pain: A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Transl Res. 2009;153:205-16.
  1. Han, Z.A.; Song, D.H.; Chung, M.E. Effect of subcutaneous injection of botulinum toxin A on spinal cord injury-associated neuropathic pain. Spinal Cord. 2014, 52 (Suppl. 1), S5–S6.
  1. Han, Z.A.; Song, D.H.; Oh, H.M.; Chung, M.E. Botulinum toxin type A for neuropathic pain in patients with spinal cord injury. Ann Neurol. 2016, 79, 569–578.
  1. Mika J., Rojewska E., Makuch W., Korostynski M., Luvisetto S., Marinelli S. et al. The effect of Botulinum neurotoxin A on sciatic nerve injury-induced neuroimmunological changes in rat dorsal root ganglia and spinal cord. Neuroscience, 2011175, 356–366
  1. Kim H.J., Lee G.W., Kim M.J., Yang K.Y., Kim S.T., Bae Y.C. et al. Antinociceptive effects of transcytosed botulinum neurotoxin type A on trigeminal nociception in rats Korean. J. Phy. Pharmacol. 2015, 19, 349–355
  1. Burstein R., Zhang X., Levy D., Aoki K.R. and Brin M.F. Selective inhibition of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: therapeutic implications to migraine and other pains. Cephalalgia, 2014, 34, 853–869
  1. Takasusuki T. and Yaksh T.L. Regulation of spinal substance p release by intrathecal calcium channel blockade. Anesthesiology, 2011, 115, 153–164
  1. Nair U., Jotwani A., Geng J., Gammoh N., Richerson D., Yen W.L. et al. SNARE proteins are required for macro autophagy. Cell, 2011,146, 290–302
  1. Huang P.P., Khan I., Suhail M.S., Malkmus S. and Yaksh T.L. Spinal botulinum neurotoxin B: effects on sfferent transmitter release and nociceptive processing. PLoS ONE 6, 2011, e19126
  1. Antonucci F., Rossi C., Gianfranceschi L., Rossetto O. and Caleo M. (2008) Long distance retrograde effects of botulinum neurotoxin A. J. Neurosci. 28, 3689–3696
  1. Qerama E, Fuglsang-Frederiksen A, Jensen TS. The role of botulinum toxin in management of pain: an evidence-based review. Curr Opin Anaesthesiol. 2010; 23:602–10.
  1. Mense S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy. J Neurol. 2004;251 Suppl. 1: I1–7.
  1. Rivera Día RC, Lotero MAA, Suarez MVA, Saldarriaga SE, Martínez MG. Toxina botulínica para tratamiento del dolor crónico. Rev Colomb Anestesiol. 2014

Dr. Marcus Yu Bin Pai

CRM-SP: 158074 / RQE: 65523 - 65524 | Médico especialista em Fisiatria e Acupuntura. Área de Atuação em Dor pela AMB. Doutorando em Ciências pela USP. Pesquisador e Colaborador do Grupo de Dor do Departamento de Neurologia do HC-FMUSP. Diretor de Marketing do Colégio Médico de Acupuntura do Estado de São Paulo (CMAeSP). Integrante da Câmara Técnica de Acupuntura do Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (CREMESP). Secretário do Comitê de Acupuntura da Sociedade Brasileira para Estudo da Dor (SBED). Professor convidado do Curso de Pós-Graduação em Dor da Universidade de São Paulo (USP). Membro do Conselho Revisor - Medicina Física e Reabilitação da Journal of the Brazilian Medical Association (AMB).

2 Comentários

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  • Tenho síndrome Miofascial do lado esquerdo do corpo. Fiz pir 2 vezes aplicação de botox num período de 4 anos. Realmente diminui sensivelmente as dores porém após alguns anos observou se alterações posturas que foram consequência do imobilização provocada pelo botox. E, melhorou a dor mas até hoje tenho problemas na região da lombar… qual sua opinião a respeito?

  • Meu pai sofre de neuralgia pós herpética a quase dois anos. Ele tem 88 anos e toma varios medicamentos: para próstata, coração e pressão dentre outros. Já não sabemos mais o que fazer. Ele teve; a dois anos; a herpes zoster no rosto; do naris, subindo para o olho e atingindo também a testa. Podem me dar uma orientação por favor. Obrigada.

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